Du gène au trait : une rupture paradigmatique

Dans le New England Journal of Medicine, une équipe internationale rapporte une intéressante étude de génétique médicale. Les chercheurs ont criblé le génome de 788 patients atteints de pathologies inexpliquées, dont le spectre de symptôme inclut des retards mentaux, des anomalies de développement et des formes d’autisme. 4737 patients sains formaient un groupe de contrôle. Les généticiens ont ciblé plus précisément sur la région chromosomique 1q21.1, déjà connue pour son implication dans des troubles schizoïdes. Chez 25 patients, ils ont identifié des duplications ou des délétions (répétition ou suppression de paires de bases) concernant au total 7 gènes. Un de ces gènes est impliqué dans le développement du cœur, un autre dans celui de l’œil, les 5 autres ont encore une fonction inconnue.

Ce qui est intéressant, c’est l’inversion du schéma habituel de diagnostic médical. Dans ce cas précis, les anomalies n’étaient pas symptomatiquement bien établies ou clairement associées à un trouble connu. « C’est vraiment une rupture paradigmatique dans la génétique médicale, comment l’un des auteurs, Jonathan Sebat. Le scan du génome apporte plus de renseignements diagnostiques que les symptômes du patient ». La puissance des outils de séquençage bio-informatique, la baisse du coût par kilobase décrypté, la constitution de fichiers génétiques internationaux vont accélérer ce type de procédure « bottom up », où l’on part des gènes pour comprendre les symptômes.

Les maladies rares ou inexpliquées ne seront pas les seules concernées. Sous les dénominations d’autisme, de schizophrénie, de dépression ou d’anxiété, on rassemble actuellement toute une catégorie de symptômes pouvant varier d’un patient à l’autre, présentant parfois des formes atypiques, se trouvant éventuellement réunis (anxiodépression par exemple), étant associés à d’autres symptômes inconnus dans la maladie principalement diagnostiquée. C’est particulièrement marqué dans les troubles mentaux dont l’étiologie, la symptomatologie et la nosographie sont plus complexes. Il y a fort à parier que les éditions futures du DSM, célèbre manuel international de psychiatrie, seront progressivement réécrites en fonction de ces étiologies génétiques permettant des classements bien plus fins des maladies de l’esprit. Et ces recherches nous informeront également sur les variations moléculaires impliquées dans la construction du cerveau « normal » et de ses modules cognitifs.

Un autre point intéressant de l’étude, c’est l’importance des microduplications et microdélétions. On a beaucoup cherché jusqu’à présent les variations simples d’un nucléotide (SNP) dans les gènes, forme la plus répandue des polymorphismes, mais les irrégularités d’écriture dans les régions avoisinantes de ces gènes ou dans leurs facteurs de transcription sont de plus en plus étudiées.

Référence :
Mefford H.C. et al. (2008), Recurrent rearrangements of chromosome 1q21.1 and variable pediatric phenotypes, New Eng J Med, online pub, doi :10.1056/NEJMoa0805384